Der Fluss entspringt in einer Höhe von 1.100 m in den Julischen Alpen westlich des 2.864 m hohen Triglav-Massivs im Trentatal. Er hat eine Länge von 136 Kilometern und ein Einzugsgebiet von 3.400 km², davon 1.150 km² in Italien. Einige nennen ihn wegen der leuchtend grünen Farbe seines Wassers auch den smaragdgrünen Schönen. Seine durchschnittliche Wasserführung (170 m³/s jährlich an der Mündung) ist nach der der Etsch die höchste unter den Flüssen der drei Venetien und bleibt dank des Wasserzuflusses durch die Karstflüsse und -quellen und die Grundwasserquellen in der Ebene auch im Sommer hoch (sie sinkt nie unter 50 m³/s). In der niederschlagsreichen Jahreszeit führt der Isonzo eindrucksvolle Hochwasser: 1924 wurde in Salcano (bei Görz) der Höchstwert mit 2.500 m³/s gemessen. Heute hängt die Wasserführung des Isonzo auch davon ab, ob die vielen Staudämme, die in Slowenien an seinem Lauf gebaut wurden, geöffnet oder geschlossen sind.