Die Mündung hat sich schrittweise nach Osten hin verlagert. Vor rund 12.000 Jahren mündete der Fluss fünf Kilometer vor der heutigen Lage von Grado ins Meer, wo in den Orten San Marco und Belvedere und in der Lagune mit den kleinen Inseln Gorgo und Lovo noch kaum vorspringende Erhöhungen der Ablagerungen zu erkennen sind. In römischer Zeit mündete der Fluss hinter dem Karst in den Lacus Timavi. Im Mittelalter floss der Natisone in den Isonzo, der östlich von Grado ins Meer mündete. Die Landkarten aus dem 16. Jahrhundert zeigen den Lauf des Isonzo dort, wo heute der Isonzato verläuft, der sich später nach Osten in den heutigen Nebenarm Sdobba innerhalb eines Quellwasserlaufs verlagert hat. Während eines Hochwassers im Jahr 1490 bildete sich zwischen dem Isonzato und der Sdobba die Isola Morosini. Auf den Landkarten von 1740 ist östlich der Sdobba ein Quellwasserlauf namens „Correntia“ zu sehen, der 1895 vom Hochwasser des Isonzo überschwemmt wurde und in den das Isonzowasser floss. Damit wurde dieser zum Hauptmündungsarm, der später Quarantia genannt wurde. Zwischen der Sdobba und der Quarantia entstand die Isola della Cona. 1934 wurde die Quarantia eingedeicht, um der Verschlickung der Bucht von Panzano vorzubeugen, und der Fluss wurde in den Nebenarm Sdobba umgeleitet.