Il fiume nasce a 1.100 metri d'altitudine sulle Alpi Giulie ad ovest del monte Tricorno, alto 2.864 metri, nella Val Trenta. La sua lunghezza è di 136 chilometri con un bacino ampio 3.400 km² di cui 1.150 km² in Italia. Da alcuni viene chiamato la bellezza di smeraldo per il colore verde acceso delle sue acque. La sua portata media (170 m³/s annui presso la foce) è, dopo quella dell'Adige, la più elevata tra i fiumi del Triveneto mantenendosi elevata anche in estate (non scende mai sotto i 50 m³/s) grazie all'apporto carsico e delle risorgive di pianura. Durante la stagione piovosa è soggetto invece ad imponenti piene: la sua portata massima è stata registrata nel 1924 a Salcano (frazione di Gorizia) e fu di 2.500 m³/s. Attualmente, la portata dell'Isonzo dipende anche dall'apertura o dalla chiusura delle molte dighe costruite lungo il suo corso in Slovenia.